台大醫學院教授    蔡甫昌

當疫苗臨床試驗採用改良式的「調適性設計（adaptive design）」，仍須在第三期規劃「確認性試驗（confirmatory trial）」以驗證該疫苗之有效性。然而當面臨公衛緊急狀態、例如COVID-19全球大流行，由於對於新興病毒之瞭解有限、時間及資源都緊迫情況、以及隨著疫苗開始廣泛施打下，執行疫苗有效性之評估試驗乃趨於困難。有鑒於此，WHO之研發藍圖（R&D Blueprint）召集專家小組，針對公衛緊急狀態下可快速評估疫苗有效性之研究設計，提出「公共衛生緊急狀況下疫苗有效性設計之考量要點與主要原則」報告書，提供科學與倫理等面向之考量^[1][2]。該文件第7節談到主管機關核發許可之考量，指出疫情變動很可能導致難以取得足夠數據以支持疫苗有效性。因此，應盡可能增加可蒐集之血清學數據樣本（包括基線與接種後）；因為這些數據很可能可用來支持以「替代指標（surrogate endpoints）」來申請許可。例如美國FDA的「加速核准（accelerated approval）」，針對可治療嚴重症狀的藥物，當有累積數據顯示某標記（marker）很可能可以用來預測臨床效益時，廠商可依該數據申請加速許可，而FDA將以上市後的確認性試驗為條件（一般稱phase IV）；倘若後續試驗可證明其臨床效益，FDA將核發正式許可，反之則撤銷其上市許可^[3]。當以免疫學數據做為疫苗有效性之替代指標時，則涉及「疫苗保護力相關性指標（correlates of protection, CoP）」之討論。

所謂CoP是指在接種疫苗或自然感染後，可用以預測保護力（有效性）的免疫學標記，亦即與保護力具有統計關聯性之替代指標；換言之，有效的CoP將可用來預測疫苗之有效性，亦可用來引導疫苗研發、減少所需樣本數、縮短試驗期程等，因而將可大幅加快疫苗研發及獲得許可證之速度^[4]。例如每年新開發的流感疫苗，即是以一小群人的抗體反應為判準，不再需要進行大型試驗^[5]。WHO文件指出，當存在一個有效的（valid）CoP時（該文件使用名詞為“surrogate of protection”），主管機關得以據此核發許可。

然而，並非每個疾病都存在有效的CoP；在真實世界裡，欲充分完整瞭解某疾病的致病機制及其治療之所有預期與非預期效應是艱難的任務的。因此建立CoP也不容易，需要仰賴許多相類似的臨床試驗，將大量數據合併、並以特殊統計方法進行嚴謹地分析。因此，縱使COVID-19疫苗從2020年即開始研發，許多團隊亦致力於CoP之探尋，例如2021年5-8月陸續有研究提出證據，主張中和抗體與疫苗有效性具有關聯性，可用以預測疫苗研發成功與否^[6][7]；亦有針對「突破性感染（AZ與莫德納）」者進行抗體水平之比較研究（尚未經同儕審查），結論皆指出，結合抗體（binding antibody）與中和抗體濃度，與接種後發生有症狀感染之間具有濃度越高、風險越低之關聯性^[8],[9],[10]。

而在尚未完整瞭解SARS-CoV-2與人體免疫機制的關係下（例如體液免疫與細胞免疫在抵抗力扮演的角色、抗體的存續期間、再次感染等），部分科學家仍採取保留態度，提出在未測得中和抗體情況下仍具有保護力、或對變種病毒株之保護力不明確等疑慮[5]。日前食藥署公布之高端疫苗EUA審查會議紀錄中，多位委員亦提及現階段國際間尚未有共識的CoP，並建議廠商應補充關於細胞免疫之數據^[11]。

然而Krammer指出，基於：(1)有效性試驗的執行將愈加困難，因基於倫理考量恐不適合再進行安慰劑對照試驗，以及隨疫情趨緩而下降之發生率；(2)現階段對許多國家而言疫苗仍遠遠不足夠，有必要發展出更多疫苗；(3)許多尚在發展階段之疫苗為小公司、小國家所進行，恐不具執行大規模有效性試驗之能力。因此找出一個COVID-19疫苗的「絕對相關保護力指標(absolute correlate of protection)」，是現階段迫切需要的。Krammer理解人體免疫機制之複雜性，中和抗體很可能並非唯一的CoP，然而一來過去已建立的其他疾病CoP，多數皆是以抗體為判准；其次抗體相對容易測量，更具有臨床實用性。仰賴CoP當然也可能存在某些風險，例如當該生物標記看似與保護力具關聯性，但實際上並沒有真正的因果關係，或者雖然引發免疫反應、但卻未能產生保護力等；但Krammer認為經驗上抗體與保護力通常具有關聯性，尤其是可以中和病毒的抗體；此外，已有許多試驗數據顯示（包括單株抗體治療），抗體確實作用於抵抗COVID-19過程^[12]。

最後，關於此生物標記（例如免疫原性數據）作為替代臨床指標是否正當，WHO建議可藉由以下幾點引導探討^[1]

此生物標記是否與該疾病病程具有直接的因果機制，且此介入會對該病程產生有意義的影響？

是否有其他未被此生物標記涵蓋的主要因果機制？

要能對臨床指標（如疫苗有效性）產生臨床上有意義之效果，該生物標記要達到何程度與期間是否為已知？

最重要的是，該介入是否具有未被此生物標記涵蓋之脫靶效應或安全風險，且可能對臨床指標產生有意義的影響？

考量武漢肺炎疫情對國家帶來的重大威脅，與有限資源下我國疫苗取得之困境，主管機關訂定CoP作為核發緊急使用授權（EUA）（按藥事法為專案核准申請）之判准，實為公共衛生緊急情況下之特別考量。而根據食藥署公布之EUA審查會議紀錄決議^[8]，其要求廠商應於一年內檢送國內外疫苗有效性（effectiveness, 指真實世界之有效性）報告，與前述美國FDA發給加速核准之附款相仿；多位審查委員亦要求未來須透過第三期試驗提出有效性證據，以及EUA後之上市監測計畫，將為後續監督之重點。

參考文獻：

1.WHO: Design of vaccine efficacy trials to be used during public health emergencies - Points of considerations and key principles. Available at: https://www.who.int/docs/default-source/blue-print/working-group-for-vaccine-evaluation-(4th-consultation)/ap1-guidelines-online-consultation.pdf

2.Dean NE, Gsell P-S, Brookmeyer R, et al: Considerations for the design of vaccine efficacy trials during public health emergencies. Sci Transl Med. 2019;11(499).

3US FDA: Accelerated Approval Program. October 26, 2020. Available at: https://www.fda.gov/drugs/information-health-care-professionals-drugs/accelerated-approval-program

4.WHO: Correlates of vaccine-induced protection: methods and implications. 2013. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/84288/WHO_IVB_13.01_eng.pdf;sequence=1

5.Callaway E: Scientists identify long-sought marker for COVID vaccine success. July 1, 2021. Available at: https://www.nature.com/articles/d41586-021-01778-2

6.Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al: Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine 2021;27:1205-11.

7.Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al: Evidence for antibody as a protective correlate for COVID-19 vaccines. Vaccine 2021;39(32):4423-8.

8.Feng S, Phillips DJ, White T, et al: Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. [Not been peer-reviewed] doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.21.21258528

9.Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al: Immune Correlates Analysis of the mRNA-1273 COVID-19 Vaccine Efficacy Trial. [Not been peer-reviewed] doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.09.21261290

10.Callaway E: Antibodies reveal who’s protected by Moderna’s COVID vaccine. August 8 2021. Available at: https://www.nature.com/articles/d41586-021-02237-8?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=064ac9f2f0-briefing-dy-20210819&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-064ac9f2f0-45309474

11.衛福部食藥署：新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄。2021年7月18日。取自：https://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?sid=11845   

12.Krammer F: A correlate of protection for SARS-CoV-2 vaccines is urgently needed. Nature Medicine 2021;27:1147-8.