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〔110年3月號〕【總編輯開講】疫苗緊急授權使用下試驗解盲的倫理考量/蔡甫昌
 
 

台大醫學院教授   蔡甫昌

新冠肺炎全球大流行嚴重災情下,全球許多團隊投入疫苗研發,各國政府也採取各項策略讓疫苗可以早日核准上市。例如當疫苗試驗在Phase II或Phase II/III取得初步正面結果、且證據足以讓人信服有很高成功機率時,主管機關(例如美國FDA、歐洲EMA等)可依廠商的申請,同意發給這些還在Phase II或 II/III階段疫苗一種緊急許可,包括「有條件地/緊急/早期許可(conditional/emergency/early approval)」(WHO, 2020)。

當前已獲准上市的Pfizer/BioNTech、Moderna、Oxford/AstraZeneca等COVID-19疫苗,皆是經由此途徑獲得緊急許可後,開始量產、供貨、分配、依順位開始施打。

然而此種「緊急使用指定(emergency use designation, EUD)」或「緊急使用授權(emergency use authorization, EUA)」縮短了試驗期程與審查程序,是否因此削弱了科學嚴謹性與藥物安全性評估難免引起疑慮,必須有所補救措施或限制。

一般而言,臨床試驗為求科學上之可信度與準確性,採取「隨機雙盲(randomize, double blindness)」與「對照試驗(control trial)」之設計,亦即將參與者分為接受疫苗的「實驗組」與獲得安慰劑的「對照組」,且參與者與研究者皆無法得知誰被分派到何種組別。

然而當某疫苗取得緊急許可,這意味著此疫苗對人體很可能具保護力;此時在疫病的威脅下,研究者對那些分派到「對照組」的參與者將有某種道義上的責任,似乎應該告知其「僅獲得安慰劑」之實情,並提供他們施打真正疫苗的機會(Cyranoski, 2020)。為進行此通知與提供參與者施打真正疫苗的機會,必須提早解除原本試驗的盲性設計,即所謂「試驗解盲(trial unblinding)」。然而這些取得緊急許可的疫苗,實際上並未完成既有的試驗階段;換言之,「緊急許可」使廠商可開始生產製造與並提供民眾施打,但原本的試驗仍同步進行中。理想上,此試驗可順利完成三期的試驗並取得正面結果,廠商再依此證據申請正式的上市許可。

因此,疫苗研究者將陷入兩難:依倫理考量,應告知被分派到控制組的參與者,並使其有獲得真實疫苗的機會。然而一旦有過多的人從控制組轉移至實驗組,該試驗將可能因控制組人數不足,最終無法獲得具統計意義的結果,包括安全性、疫苗保護力、疫苗預防感染或致病的成效等。另一方面,因應疫情大流行威脅而給予試驗階段疫苗緊急許可,以對高風險群體先進行施打,卻是主管機關經衡量風險與利益後的正當做法。

為協助此政策將面臨的倫理困境,世界衛生組織(WHO)於2020年12月8日提出8項倫理考量做為指引,茲摘述如下:

1.疫苗經緊急使用指定(emergency use designation, EUD)是依據暫時性(interim)的分析結果,故不應因此停止試驗,亦不應被視為是對全體試驗參與者進行解盲的授權。因疫苗獲得緊急使用許可而提早停止分析某些重要變項,可能帶來的潛在影響,應被謹慎地視為可能導致試驗結果無效或影響日後查驗登記的試驗偏差(deviations)。

2.獲得緊急使用指定(EUD)的疫苗,不會因此成為《赫爾辛基宣言》裡的「最佳介入(best proven intervention)」、CIOMS《人類健康相關研究之國際倫理指引》裡的「已確立的有效介入(established effective intervention)」或WHO專家小組建議的「高度有效與安全的疫苗(highly efficacious and safe vaccine)」。因此,持續在已獲EUD疫苗或其他候選疫苗試驗裡使用安慰劑或活性對照組,且無其他授權,不應被視為違反《赫爾辛基宣言》、CIOMS或WHO的相關指引。

3.獲得EUD的疫苗,應以階段性方式部署,確保有重大感染COVID-19與死亡風險者能優先取得,例如面臨高傳染風險的醫療工作者、65歲以上者等。一旦COVID-19疫苗在試驗進行中獲得EUD,研究者應立即向符合取得EUD疫苗資格的參與者說明:繼續參與試驗的益處、支持參與者於試驗外接種EUD疫苗的臨床因素及解盲的實施。經此諮詢流程後,應提供這類參與者解盲的機會,使其可儘速依其意願對於「是否要使用EUD疫苗」做出知情選擇。當這類參與者提出解盲的要求,研究者與贊助者有倫理義務去接受。因此,有必要發展一套適當的參與、溝通與宣導策略,以向參與者說明符合解盲的標準,以及解盲對試驗參與者的意義。若參與者選擇退出試驗,在其同意下,可將後續追蹤視為觀察性研究的一部分。

4.對於不屬於感染COVID-19或死亡高風險群體,亦不符合取得EUD疫苗資格的試驗參與者,應鼓勵其留在試驗中;然而參與者得隨時退出試驗之權利,亦應受到尊重。若參與者選擇退出試驗,在其同意下,可將後續追蹤視為觀察性研究的一部分。

5.解盲後若有原先被分派至實驗組的試驗參與者,希望使用其他EUD疫苗時,應告知其目前尚無科學證據支持此種施打方式,並應提供所有相關的諮詢。若其仍選擇使用其他EUD疫苗,基於臨床觀點,應強烈鼓勵對這些參與者進行追蹤與持續監測。涉及EUD疫苗的有效性試驗應訂有「應變計畫」,當已有安全有效的疫苗問世且研究停止時,得以繼續追蹤與分析安全性及有效性結果;在此情況下,必須與主管機關進行討論,以解決是否解盲與提供疫苗給安慰劑或活性控制組參與者的倫理困境。

6.發給特定疫苗EUD,不應對其他現有或未來的COVID-19疫苗安慰劑控制試驗(placebo-control trial)造成影響;換言之,對EUD疫苗的部署,不意味著這些疫苗在療效及安全上優於其他候選疫苗。

7.COVID-19疫苗試驗的參與者,應被告知主管機關核發EUD是基於早期的暫時性證據,且本質上是「限時的(time-limiting)」許可;一旦後續證據顯示疫苗風險遠大於潛在利益時,主管機關亦可能撤回該許可。此外,這些有希望的早期暫時性數據,有可能是基於同質性群體(homogenous groups)的試驗結果,無法代表所有目標群體;在此情況下,可能必須決定如何將現有的有效數據外推(extrapolate)至其他未涵蓋的目標群體(例如不同年齡、族裔、共病),因為實際上沒有足夠數據可判斷疫苗對該群體的安全性及有效性。

8.COVID-19疫苗試驗的研究者與贊助者應積極與利害關係人商討:當某試驗中疫苗獲得EUD時、以及涉及EUD疫苗的試驗,對試驗參與者的影響。為此,有必要發展一套適當的參與、溝通、宣導策略,以說明該試驗設計的意義,與向試驗參與者說明此試驗調整的用意為何。

由以上WHO提出之倫理考量可瞭解,當面對重大疫情威脅、透過發給疫苗緊急使用許可是迄求早日擊退疫病所做的權衡措施。然而當疫苗獲得緊急使用許可,該疫苗與其他進行中的試驗亦面臨相關倫理挑戰,尤其以「安慰劑控制組」與「試驗解盲」兩部分特別需謹慎處理。面對此情境,必需謹慎衡量欲同時維繫「保護試驗參與者利益」與「加速完成疫苗研發」兩目標所產生的倫理張力。

台灣目前有三家藥廠已分別進入新冠肺炎疫苗人體試驗之第一及第二期,衛福部亦訂出二期試驗人數須收案達3000人、且經追蹤一個月確認安全、療效、無不良反應,便可申請食品藥物管理署(TFDA)核發緊急使用授權(EUA)量產之許可;然而最終仍必須完成三期人體臨床試驗,才能獲得正式藥證。

當下正是受委託執行人體試驗之幾家醫學中心緊鑼密鼓招募受試者,以達成收案目標之階段。然而委託廠商、受委託執行試驗團隊及熱心獻上自身生命健康加入試驗之參與者,是否對於上述試驗藥物獲得EUD/EUA過程前後,所將涉及決策與倫理考量,事先了然於胸而有所定見選擇?建議大家可以趕快想一想。

 

參考文獻

1.World Health Organization: Emergency use designation of COVID-19 candidate vaccines: ethical considerations for current and future COVID-19 placebo-controlled vaccine trials and trial unblinding: policy brief, 18 December 2020. https://apps.who.int/iris/handle/10665/337940

2.Cyranoski D: Why emergency COVID-vaccine approvals pose a dilemma for scientists. Nature 2020;588:18-19. https://doi.org/10.1038/d41586-020-03219-y

3.World Medical Association: Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects, October 2013. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/

4.Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS): International ethical guidelines for health-related research involving humans, 2016. https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/WEB-CIOMS-EthicalGuidelines.pdf

5.Rid A, et al: Placebo use in vaccine trials: Recommendations of a WHO expert panel. Vaccine 2014;32(37):4708-12.

 

 
 
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