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〔110年4月號〕【總編輯開講】疫苗人體挑戰試驗/蔡甫昌
 
 

台大醫學院教授   蔡甫昌

新冠肺炎全球大流行帶來人類生命與社會經濟之巨大損失,疫苗則是終止疫病流行的希望,然而一般臨床試驗步驟往往需要數年的時間研發[1],多種加速疫苗開發的方式相繼被提出,其中以人體挑戰試驗(Human Challenge Trials, HCT)最具爭議性。

歷史上首次使用HCT是在1796年將天花疫苗原型施打在未成年的小孩身上並使其接觸天花來看疫苗效果[2]。冠狀病毒的HCT則始於1967年,透過讓志願者感染呼吸道冠狀病毒後產生抗體而首度發現冠狀病毒[3,4]

近年HCT試驗則包含2013年的登革熱疫苗開發試驗、2016年間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)配子體在人體內成熟時間與傳播力研究及2017年疫苗降低傷寒沙門氏菌感染機率之研究[5,6,7]

HCT可應用於試驗門檻較高的臨床試驗,其優點是可大幅縮短收案所需時間。一般作法是在嚴格篩選健康成人志願者後給予試驗疫苗,然後在縝密的隔離試驗區域內使志願者接觸病原,觀察與檢疫期間通常為10天[1]

COVID-19的HCT主要招募對象為罹患重症可能性較低的年輕健康志願者,在施打試驗疫苗後使其接受COVID-19感染,以驗證疫苗是否具保護作用。試驗期間志願者需留在安全且隔離的試驗設施中,直到不再具有傳染性才可離開[8]

對HCT抱持正面態度的學者認為此試驗方式可:(1)大幅縮短疫苗開發時間與減少試驗所需人數;(2)從利他主義(altruism)的觀點,受試者是基於利他動機在沒有壓力或脅迫的情況自願承擔風險;(3)藉由招募特定條件的受試者,可大幅降低試驗對受試者帶來的健康風險;(4)社會價值大於志願者所承擔的風險 [8,9,10,11]

Jamrozik與Selgelid便認為,HCT在倫理上是可接受的,但需做好公眾參與及溝通以維護大眾對於研究與疫苗的信任[12]。相對之下,Dawson則認為,當前對COVID-19的瞭解不足以管理或處理人體挑戰試驗所帶來的風險,知情同意也無法證成志願者接受試驗帶來的風險,並且HCT若造成志願者嚴重傷害將損害民眾對疫苗開發與研究人員的信心[13]。另一方面,有學者指出HCT因其試驗樣為特定受控制的志願者,其試驗結果將無法充分代表各族群,而傳統臨床試驗的疫苗研發速度也未必會比HCT慢[14,15]。如今英國已批准使用HCT,成為全球第一個以HCT輔助COVID-19疫苗開發的國家,此計畫是由倫敦帝國理工學院(Imperial College London)、倫敦皇家自由醫院(Royal Free Hospital)與hVIVO公司合作,斥資三千多萬英鎊招募18至30歲的健康志願者,提供每位志願者四千英鎊並持續獨立監控三週,若出現症狀則會立即投以瑞德西韋(Remdesivir)等藥物[16,17]

換言之,HCT相關試驗應建立嚴格的審查機制並將風險最小化,並具備有效的治療方法,是此類研究在倫理上可被接受的必要條件。然而HCT在COVID-19疫苗研發的應用上仍存在許多疑慮,例如年輕人確診COVID-19後發生重症或死亡的風險雖然較低,但並非為零、且仍無絕對有效的治療方法;而針對年輕人試驗的結果也不能直接推論到年長者會有相同的功效[18]。雖然2020年底後,國際上已有數款疫苗經Phase II證明其效果性並以緊急授權方式開放施打,這將大幅降低施行HCT的必要性與正當性。然而若出現目前疫苗無法有效防制的變種新冠病毒、或面對新興傳染病流行時,HCT的需求、應用與爭議將再度登場。

 

參考文獻

1.Balasingam S, Horby P, Wilder-Smith A. The potential for a controlled human infection platform in Singapore. Singapore Med J. 2014;55(9):456-461. doi: 10.11622/smedj.2014114

2.Riedel S. Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination. BUMC PROCEEDINGS. 2005;18:21-25.

3.Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DAJ. Effects of a “New” Human Respiratory Virus in Volunteers. Br Med J. 1967;3:767-769.

4.Hamre D, Procknow JJ. A New Virus Isolated from the Human Respiratory Tract. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1966;121:190-193. doi: 10.3181/00379727-121-30734

5.Sun W, Eckels KH, Putnak JR, et al. Experimental Dengue Virus Challenge of Human Subjects Previously Vaccinated With Live Attenuated Tetravalent Dengue Vaccines. The Journal of Infectious Diseases Volume. 2013;207(5):700-708.

6.Vallejo AF, García J, Amado‑Garavito AB, et al. Plasmodium vivax gametocyte infectivity in sub-microscopic infections. Malaria Journal. 2016;15(48) doi: 10.1186/s12936-016-1104-1

7.Jin C, Gibani MM, Moore M, et al. Efficacy and immunogenicity of a Vi-tetanus toxoid conjugate vaccine in the prevention of typhoid fever using a controlled human infection model of Salmonella Typhi: a randomised controlled, phase 2b trial. Lancet. 2017; 390(10111):2472-2480.

8.Stanley A Plotkin. (2020) The Value of Human Challenges in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Vaccine Development. Clinical Infectious Diseases. 2020;72(4):716-717. doi: 10.1093/cid/ciaa1013

9.Meagan E, Michael NL, Robb M, et al. Accelerating Development of SARS-CoV-2 Vaccines — The Role for Controlled Human Infection Models. N Engl J Med. 2020;383:e63. doi: 10.1056/NEJMp2020076

10.Eyal N. Why challenge trials of SARS-CoV-2 vaccines could be ethical despite risk of severe adverse events. Ethics & Human Research. 2020;42:24-34. doi: 10.1002/eahr.500056

11.Shah SK, Miller FG, Darton TC, et al. Ethics of controlled human infection to address COVID-19. Science. 2020;368(6493):832-834. doi: 10.1126/science.abc1076

12.Jamrozik E, Selgelid MJ. COVID-19 human challenge studies: ethical issues. Lancet. 2020;20(8):198-203. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30438-2

13.Dawson L, Earl J, Livezey J. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Human Challenge Trials: Too Risky, Too Soon. The Journal of Infectious Diseases. 2020;222(3): 514-516. doi: 10.1093/infdis/jiaa314

14.Grady C, Shah S, Miller F, et al. So much at stake: Ethical tradeoffs in accelerating SARSCoV-2 vaccine development. Vaccine. 2020;38(41):6381-6387. doi: org/10.1016/j.vaccine.2020.08.017

15.Callaway E. Hundreds of people volunteer to be infected with coronavirus. Nature. 22 April 2020. doi: 10.1038/d41586-020-01179-x

16.尼古拉,2020,Covid-19:英國“人體挑戰試驗”有爭議。法廣(Rfi)。https://www.rfi.fr/cn/社會/20200927-rfi-法廣-尼古拉-新冠病毒-英國-人體挑戰試驗-有爭議

17.Covid-19: UK volunteers could be given virus to test vaccine. BBC. 24 September 2020. https://www.bbc.com/news/health-54275096

18.Corey L, Mascola JR, Fauci AS, et al. A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D. Science. 2020;368(6494): 948-950. doi: 10.1126/science.abc5312
 
 
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