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〔110年8月號〕【總編輯開講】以調適性設計加速疫苗研發/蔡甫昌
 

台大醫學院教授    蔡甫昌

為加速新藥或疫苗的研發,調整試驗設計是為另一種可行的策略。傳統臨床試驗設計分為三期,必須逐期進行,該期執行完畢、結果分析良好(例如證明安全性或有效性等),方能開始下一期。因此往往歷程冗長、需招募大量受試者、投入龐大經費與人力。一般而言,傳統試驗方式不允許對期程之彈性變動,然而由於其成本、效率、彈性上的種種限制,不僅對新藥或新疫苗的開發者帶來沉重負擔,實際上也可能對受試者或潛在病人族群帶來不利影響,例如:隨著數據的累積,對於證明某療法是否有效已有明顯結果時,此時若恪遵實驗設計、持續讓受試者留在無效的組別,將產生倫理疑慮。或者在罕見疾病的研究中,因為病人數量太少,無法在傳統試驗設計下去推翻虛無假設(null hypothesis)、導致把可能有效的治療方法直接判定為無效(type II error)[1]。或者在COVID-19全球疫情下,若堅守傳統試驗流程來研發疫苗需耗時約10年,顯然對於飽受生命財產威脅之人類社會緩不濟急[2]

因此,如何改良傳統試驗設計以找出更低成本(包括更少受試者)、高效率(縮短時間)、有彈性、且符合科學標準之方法,在過去二十年來於臨床試驗領域被持續討論發展,其中調適性設計(adaptive designs)」即為回應前述問題的重要策略之一。

所謂「調適性設計」,是指以試驗中累積的數據為基礎,允許在該臨床試驗中,前瞻地、計劃性地對一個或多個研究設計進行調整,例如:樣本大小的重新估計、病人族群(population)的選擇、治療臂(treatment arm)的選擇、病人分派(allocation)、臨床指標(endpoint)的選擇等,皆是可能的「調適(adapt)」對象[3]。2019年美國FDA針對「調適性設計」發布指引,闡明此指引未具拘束力,目的即是在鼓勵申請人探索各種可能的設計,與美國FDA負責窗口討論其合適性,藉以促進臨床試驗效率之改良[3]

「調適性設計」實為多種設計的集合,一個試驗裡可採取一或多個設計,且必須在「期間分析(interim analysis)」後,預先決定與規劃好。例如[1-4]

群集逐次設計group-sequential design):此為最常見也被最廣泛使用的調適性設計,可在某藥物已確知無效、不安全、或有效時,及早停止試驗的某部分,以減少參與者不必要的曝露;

多臂與多階段設計multi-arm multi-stage):可同時探索多個潛在治療、劑量、期間或合併,並搭配及早「淘汰輸家」或「選擇贏家」之策略;

調適性隨機分派adaptive randomization):在試驗「解盲」後,因發現較佳之治療,而使高比例的病人分派至此組;

無縫設計/合併試驗seamless design/combination test):將傳統上分為兩期的試驗合併在一期裡進行(如:phase I/II、phase II/III),稱為operationally seamless,目的在加速試驗期別的銜接;倘若在最終分析(final analysis)時,將「調適前後」所招募之參與者數據一起納入分析,則屬於「調適性的無縫設計」(亦稱inferentially seamless),除可加速外,亦可提高對受試者數據使用的效率[5]。本次COVID-19疫苗研發有許多團隊採取此策略,此設計固有其在時程及效率之優點,但也增加了研究設計與統計分析之困難度[1]

整體而言,「調適性設計」有以下優點:(1)增進統計效率例如可從比傳統試驗設計更少的樣本數與更短的預計期程,獲得相同的統計檢定力(power);(2)更符合倫理例如可減少曝露在不必要風險的病人數量與時間;(3)促進對藥物效果的瞭解例如「調適性」的劑量選擇設計,可對「劑量效應(dose-response)」關係有更多瞭解;(4)利害關係人之接受度高例如採「調適性隨機分派」可增加病人被分派至較有效組別的機會,因而提高病人參與的意願[3]

然而「調適性設計」亦有其限制,例如:在設計與分析上較為複雜,須特別留意分析方法以避免錯誤結論與偏差的影響;必須額外思考如何確保試驗執行的適當性與誠信(integrity);預期可提高效率,仍舊可能受科學上或特定臨床環境而限制;進行調適性改變後,很可能導致與調適前不同的結果,對結果的可詮釋性(interpretability)產生挑戰[3]

美國FDA指引指出,除了其所列舉的設計外,研究團隊亦可視需要發展其他可行的替代設計;例如近年來愈漸普遍的「主協定(Master protocols)」設計,即是在單一計畫(protocol)裡對多個治療(如藥物)或多個族群同時進行測試,採取相同基礎設置與試驗設計,並共用控制組(安慰劑組),藉此加速試驗結果的產生;例如本次針對COVID-19藥物的幾項大型試驗,包括英國的RECOVERY、WHO的SOLIDARITY等皆是採取此設計[2]

傳統的臨床試驗設計固然強調其科學與倫理之嚴謹性,但亦可能伴隨著種種限制。當遭遇全球性的公共衛生緊急事件時,若能從臨床試驗之研究設計與統計等面向來進行改良,採用良好的「調適性設計」,達到有效減少成本、降低受試者風險、並增進其利益、促進研發之效率等優點;假設因此縮短了疫苗研發時程,使疫苗或藥物提早獲得「緊急使用授權(EUA)」(例如提早半年),則可能多拯救成千上萬的生命,乃是疫病大流行下更具有倫理正當性之疫苗研發策略[6]

參考資料:

1.EUPATI: New approaches to clinical trials: Adaptive designs. Available at: https://toolbox.eupati.eu/resources/new-approaches-to-clinical-trials-adaptive-designs/

2.Liu M, Li Q, Lin J, et al: Innovative trial designs and analyses for vaccine clinical development. Contemp Clin Trials 2021;100:106225.

3.US FDA: Adaptive design clinical trials for drugs and biologics guidance for industry (FDA-2018-D-3124). November 29, 2019. Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/adaptive-design-clinical-trials-drugs-and-biologics-guidance-industry

4.Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, et al: Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them. BMC Med. 2018;16(1):29.

5.Dragalin V: When is it appropriate to combine phases [presentation file]. December 14, 2007. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-when-it-appropriate-combine-phases_en.pdf

6.Grady C, Shah S, Miller F, et al: So much at stake: Ethical tradeoffs in accelerating SARSCoV-2 vaccine development. Vaccine 2020;38(41):6381-7.

 
 
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